Əsas səhifə Kardiologiyada yeniliklər
Tala Al Saleh MD a, Yusuf Kamran Qadeer MD b, Bing Yue MD c, Maurizio Pieroni MD, PhD d, Karim El Hachem MD e, Fabiano de Oliveira Poswar MD, MSc, PhD f, Roberto Giugliani MD f g, Irfan Vardarli MD h, Eric Wallace MD i, Chayakrit Krittanawong MD, FACC j
Xülasə
Fabri xəstəliyi veya Anderson-Fabri xəstəliyi,X xromosoma bağlı lizosomal toplantı xəstəliyi olub, α-galaktosidaz A (GLA) defisitindən qaynaqlanır və sistemik globotriaosil-seramid (Gb3) toplanmasına yol açır. FX ən çox ürək, sinir və böyrək toxumasını əhatə edir və ölümün ən çox səbəbi ürək ağırlaşmalarıdır. Fabri xəstəliyinin yayılma nisbəti kişilər arasında 1:8454 ilə 1:117.000 arasında dəyişir. Ən çox yayılma, patogen variant olmadığı göstərilmiş A143T mutasiyası olan xəstələrdə qeyd edilir. Nadir olması və geniş fenotipik təzahürlərinə görə, xüsusən də qadınlarda FX tez-tez səhv diaqnoz qoyulur. Exokardioqrafik texnikalarda və maqnit rezonans görüntüləməsindəki irəliləyişlər Fabri xəstəliyinə şübhə yaratmaqda və erkən Fabri kardiomiopatiyasının müəyyən edilməsində mühüm rol oynaya bilər. Orqan tutulumunun müəyyən edilməsi, öz növbəsində, əvvəllər qabaqcıl terapiyalara uyğun olmayan xəstələrdə və spesifik simptomları göstərməyən , hələ çox erkən dövürdə olan ailə üzvlərində müalicənin başlanmasına imkan verə bilər.
Fabri xəstəliyində böyrək zədələnmələri geniş təsvir edilmişdir. Patofiziologiyası böyrək hüceyrələrində Gb3 və alfa sinukleinin toplanmasından ibarətdir. Qlomerulyar təzahürlər adətən hiperfiltrasiya ilə başlayır və xəstəlik irəlilədikcə azalır. Albuminuriya və proteinuriya da çox rast gəlinir. Digər simptomlar olmadığı təqdirdə, Fabri nefropatiyasının erkən zədələnməsi olan xəstələrin müəyyən edilməsi çətin olaraq qalır, çünki sidik/serum biomarkerlərinin az artışı ilə uşaqlarda geridönməz histoloji dəyişikliklər ola bilər.
Fabri xəstəliyi periferik sinir sisteminə (PSS) və mərkəzi sinir sisteminə (MSS) təsir göstərə bilər. PSS-in zədələnməsi temperaturun və ya xəstəliyin həddindən artıq dəyişməsi ilə , şiddətlənən daimi neyropatik ağrı və ağrı krizləri kimi özünü göstərir. Müalicə qabapentin, preqabalin, karbamazepin və amitriptilinin istifadəsi ilə birlikdə fermentəvəzləyici terapiyası istifadə edərək simptomatik nəzarətə yönəlmişdir.MSS-in zədələnməsi klassik olaraq insult, keçici işemik ataklar(TİA) , eləcə də simptomatik və asimptomatik diffuz ağ maddə xəstəliyi kimi təzahür edən vaskulopatiya şəklindədir.
Fabri kardiomiopatiyasının patofiziologiyası çox faktorludur. Məlum mexanizmlərdən biri miositlər, intramiokardial damarlar və keçirici toxuma da daxil olmaqla ürəyin müxtəlif hissələrində qlobotriaosilseramidin (Gb3) toplanmasıdır. Bu da öz növbəsində, aritmiyalarla yanaşı diastolik disfunksiyaya, sonrakı mərhələlərdə isə sistolik funksiyanın pozulmasına gətirib çıxarır. Gb3 toplanması yalnız mexaniki təsirlər vasitəsilə deyil, həm də endositoz, autofagiya və mitoxondrial proseslərə müdaxilə etməklə disfunksiyaya səbəb olur. Müəyyən əlamətlər ion kanalının ekspresiyasına və hüceyrə membranının transportuna mümkün təsirlərə də işarə edir. Fabri xəstəliyində kardiomiopatiyanın inkişafında iltihab da rol oynayır. Gb3 həmçinin T-killer hüceyrələrinin fəaliyyətini dəyişdirən antigen kimi çıxış edə bilər.
PREDICT-FD ekspert panelinin konsensus təşəbbüsünə görə, troponin səviyyəsinin yüksəlməsi Fabri xəstəliyində erkən ürək zədələnməsinin vacib bir göstəricisidir. Tanislav və həmmüəllifləri (2011) tərəfindən təsvir edilən ,asimptomatik bir xəstədə troponin səviyyələrində davamlı artım, ürək zədələnməsinin göstəricisi kimi rol oynamışdır. 8,5 ng/L yüksək həssaslıqlı troponin səviyyəsi ürək MRT vasitəsi ilə diaqnoz qoyulmuş Fabri kardiomiopatiyası üçün 97,8% həssaslığa və 97,2% mənfi proqnozlaşdırıcı dəyərə malik olduğu göstərilmişdir; aşağı dəyərlər isə Fabri kardiomiopatiyasını MRT-dən daha aşağı qiymətə effektiv şəkildə istisna edir. Troponin səviyyələrinin yüksəlməsi, fibrozun göstəricisi olan gec gadolinium kontrastlanması ilə , T2 yüksəlməsi (miokard ödeminin göstəricisi), sol mədəciyin hipertrofiyası (LVH), müalicə vəziyyəti, kişi cinsi, yaşın, klassik mutasiyaların və aritmiyaların , ağır ürək çatışmazlığı simptomları və kardiostimulyatora ehtiyac ilə müəyyən edilən klinik xəstəliyin şiddəti ilə əlaqələndirilmişdir. Troponin yüksəlmələrinin angioqrafiyada epikardial KAX ilə əlaqəli olduğu aşkar edilməmişdir; bunun əvəzinə bu xroniki yüksəlmələrin davam edən işemik zədələnmədən daha çox infiltrativ prosesi əks etdirməsi ehtimalı daha yüksəkdir.Troponinlər həmçinin proqnostik rol oynayır və növbəti müayinələrdə fibrozun irəliləməsini proqnozlaşdırır.
EKQ tapıntıları, mütləq spesifik olmasa da, diaqnozda kömək edə bilər. Xüsusilə, qısaldılmış PR və sol mədəcik hipertrofiyası (LVH) əlamətləri Fabri xəstəliyinə şübhə yaratmalıdır. Fabri xəstəliyi və qısa PR olan xəstələrdə aparılan EP tədqiqatı aksesuar yolların mövcudluğunu göstərə bilməmişdir. Buna görə də, qlikosfinqolipid toplanması vasitəsilə AV və Hiss-Purkinye sisteminin keçiriciliyinin PR intervalını qısaltdığı fərziyyəsi irəli sürülmüşdür. Qısa PQ-nin yayılması Fabri xəstələrinin 21-40%-i arasındadır. 133 Fabry xəstəsini əhatə edən kohort tədqiqatında gənc Fabri xəstələrində (<40 yaş) sağlam nəzarət qrupuna nisbətən daha yüksək Kornell indeksi və daha neqativ QRS oxu olduğu qeyd edilmişdir ( p < 0.05). Hipertoniya və ya aorta stenozu kimi ciddi bir səbəbkar olmayan LVH olan, xüsusən də əhəmiyyətli nevroloji, renal və ya mədə-bağırsaq disfunksiyası olan xəstələrdə həkim mütləq Fabri kimi depo xəstəliklərini nəzərdən keçirtməlidir. Bu kohortada, yaşlı Fabri xəstələrində (kişilərdə >50 yaş və qadınlarda >60 yaş) P-dalğa müddəti, QRS müddəti, QTc və fəza QRS-T bucağı nəzarət qrupuna nisbətən daha böyük idi. Yuxarıda qeyd edilənlərin dəyişmə sürəti Fabri xəstəliyində də daha yüksək idi ( p <0.05). Bradikardiya və qulaqcıqların fibrilyasiyası qeyri-spesifik olsa da, Fabri xəstələri arasında da olduqca geniş yayılmışdır ; son sistematik araşdırmada kardiostimulyator implantasiyası tələb edən qulaqcıqların fibrilyasiyası və bradikardiya üçün müvafiq olaraq 12.2% və 10% hadisə nisbətləri göstərilmişdir.
Exokardioqrafiya, əvvəlcədən müəyyən edilmiş Fabri xəstəliyi olan xəstələrdə ürək zədələnməsini göstərməyə kömək edir. Bu, əvvəllər diaqnoz qoyulmamış xəstələrdə Fabri xəstəliyinə şübhə yarada bilər və ERT-nin başlanmasından sonra xəstəliyin irəliləməsini izləməyə kömək edir. Exokardioqrafiya, ERT-yə başlamaq üçün bir meyar olan sol mədəciyin hipertrofiyasını müəyyən edə bilər. Avropa Fabri Konsensus sənədinə əsasən, maksimum divar qalınlığı 12 mm-dən yuxarı olan xəstələrdə ERT-yə başlamaq I sinif tövsiyədir. Lakin bu məhdudiyyət hər iki qrup arasında sol mədəciyin ölçüsündəki fərqlərə baxmayaraq, həm kişilərə, həm də qadınlara aid olduğundan məhdudiyətlərə sahibdir. İzah ediləməyən sol mədəciyin hipertrofiyası olan xəstələrdə, xüsusən də ferment əvəzedici terapiyası sol mədəciyin hipertrofiyasının irəliləməsini yavaşlada bildiyindən, Fabri xəstəliyi differensasiya olunmalıdır. Sol mədəciyin hipertrofiyası daha çox konsentrikdir - Linhart və d. tərəfindən aparılan tədqiqatda xəstələrin 36%-ində qeyd edilmişdir , ancaq FX fərqli hipertrofik morfologiyalarla da özünü göstərə bilər. Fabri xəstəliyi HKMP-i təqlid edə bilir və izolə asimmetrik septal hipertrofiya ilə özünü göstərə bilər ki, bu da LVOT un obstruksiyasına səbəb ola bilər. Bu atipik təzahür müvafiq diaqnozun qoyulmasına və terapiyanın başlanmasına mane ola bilər. Bununla belə, FX-də mitral qapağın ön tayının uzunluğu HKMP-ə nisbətən xeyli qısadır (optimal kəsmə dəyəri 27,5 mm-dir). FX-də həmçinin sol mədəcik çıxış yolunun obstruksiyası və SAM hərəkət halları daha azdır.
Exokardioqrafiya həmçinin artmış sol mədəcik Tei indeksi ((İzovolümetrik relaksasiya müddəti + izovolümetrik yığılma müddəti)/ejeksiyon müddəti ) və asimmetrik bazal arxa sol mədəcik divarının incəlməsinin sıxlıqla ürək çatışmazlığı və ürək ölümündən əvvəl gəlməsi (p <0.05) proqnostik bir rol oynayır.
Fabri xəstəliyinə xas olan exokardioqrafik dəyişikliklərə ikili əlamət və papilyar əzələlərin hipertrofiyası daxildir. İkili əlamət endokardial təbəqədə qlikosfinqolipid toplanmasına aid edilən bir exokardioqrafik markerdir. Təəssüf ki, onun həssaslığı və spesifikliyi çox dəyişkən olub, həssaslığı 20%-dən 94%-ə, spesifikliyi isə 80%-dən 100%-ə qədər dəyişir. Digər tərəfdən , sol mədəcik hipertrofiyası olan xəstələrdə mütləq papilyar əzələ sahəsinin artması və papilyar əzələ ölçüsünün sol mədəcik ətrafına nisbətinin artması FX üçün 75% həssaslığa və 86% spesifikliyə malikdir. Sağ mədəciyin zədələnməsi də geniş yayılmışdır, Fabri xəstələrinin 36 %-dən 71%-ə qədərində sağ mədəciyin hipertrofiyası müşahidə olunur. Sol mədəciyin sistolik funksiyası da təsirlənir və trikuspid annulus həlqəsinin hərəkətini və sağ mədəciyin boşalma öncəsi dövrünün sağ mədəciyin boşalma vaxtına nisbətini ölçməklə exokardioqrafik olaraq qiymətləndirilə bilər. Sol və sağ mədəcik divar qalınlığı arasında da əhəmiyyətli müsbət korrelyasiya aşkar edilmişdir ( r = 0.76; p < 0.0001) .
Farbi xəstələrinin qapaq toxumasında qlikolipidlərin çökməsi səbəbindən exokardioqrafik qiymətləndirməsində qapaq xəstəliyi də tez-tez rast gəlinir. Kampmann və həmmüəlliflərinin xəstələrin 25,5%-də aorta qapağının mülayim qalınlaşmasını və/və ya mitral qapağın mülayim qalınlaşmasını müəyyən etmişdir. 714 Farbi xəstəsinin iştirak etdiyi böyük bir tədqiqatda xəstələrin 14,6%-də qapaq xəstəliyinin olduğu qeyd edilmişdir; yalnız bunlardan 0,4%-nin cərrahi təmirə ehtiyacı olmuşdur.
Fabri xəstəliyi olanlarda aorta zədələnməsi də qeydə alınmışdır ; Valsalva sinusunda aorta genişlənməsi kişi xəstələrin 32,7%-də və qadınların 5,6%-də izlənərkən, kişilərdə 9,6%-də və qadınların 1,9%-də anevrizma inkişaf etmişdir.
Fabri xəstəliyində Toxuma doppleri sol mədəciyin hipertrofiyasının hələ aşkar edilmədiyi zaman erkən sistolik və diastolik funksiyaların dəyərləndirilməsində yararlıdır və xəstəliyin gedişində kardiak tutulumun daha erkən aşkarlanmasına kömək edir. Septal E/e` MRT də görülən gec gadolinium kontrastlanmasını (LGE) təxmin etməyə yardımçı olur. Ümumi LGE olaraq görülən kardiak fibrozis diastolik disfunksiyanın yaranmasından öncə inkişaf edir. Speckle Tracking Exokardioqrafiyası (STE), atım fraksiyası hələ də qorunub saxlanıldığı və sol mədəciyin hipertrofiyası hələ də aşkar edilmədiyi zaman Fabri xəstəliyində erkən sistolik pozğunluğu müəyyən etməyə kömək edir. Uzununa, dairəvi və radial oxlardakı gərginlik dəyərləri xəstələrdə nəzarət qrupu ilə müqayisədə mənfiyə doğru dəyişmişdir. Məsələn, FX-də uzununa gərginliyin əsasən bazal seqmentlərdə pozulduğu göstərilmişdir. Dairəvi bazadan zirvəyə gərginlik qradiyenti də Fabri xəstəliyində əhəmiyyətli dərəcədə təsirlənir, non-obstruktiv HKMP də isə bu qorunur. Bu, dairəvi gərginliyin yaranmasından məsul olan subepikardial liflərin FX-də üstünlük təşkil etməsi ilə izah edilə bilər.
Fabri xəstəliyi olanlarda distolik disfunksiyanı dəyərləndirmədə standart exokardioqrafiya və toxuma dopplerinə görə STE un üstün olduğu göstərilmişdir.
Fabri xəstəliyində sol atrium (LA) gərilimindəki dəyişiklilər ,LA həcmindəki dəyişiklikərdən daha erkən ortaya çıxır. LA rezervuar disfunksiyası bradiaritmiyaların və qulaqcıqların fibrillyasiyası ilə yüksək dərəcədə əlaqələndirilir. Lakin LA remodelinqi HKMP-ə nisbətən FX-də daha az nəzərə çarpır, bu da LA son sistolik həcm indekslərinin əhəmiyyətli dərəcədə yüksək olduğunu, LA-ejeksiyon fraksiyalarının daha aşağı olduğunu və daha pis rezervuar (εs) və gücləndirici funksiyaların (εa) olduğunu göstərir. Sağ mədəcik gərilimindəki dəyişikliklər Fabri xəstələrində daha az nəzərə çarpır və əsasən sol mədəcik hipertrofiyası artıq mövcud olduqda qeydə alınıb, retrospektiv tədqiqatlar isə sağ mədəcik gərilimi ilə nəticələr arasında heç bir əlaqə olmadığnı göstərmişdir.
SPECT/PET Fabri xəstəliyində ürək zədələnməsinin erkən müəyyən edilməsi üçün perspektivli bir görüntüləmə texnikasıdır, radioaktiv indikatorun udulmasında dəyişikliklər MRT dəyişikliklərindən əvvəl baş verir, lakin Speckle Tracking exokardioqrafiyasında müşahidə olunan dəyişikliklərdən sonra baş verir.LVH olmayan qadın daşıyıcılarda FDG PET, STE da uzununa gərginliyin azaldığı seqmentlərdə erkən iltihabı müəyyən edə bilmişdir. Oxşar tapıntılar 123I-MIBG SPECT görüntüləməsindən istifadə edən Imbriaco və digərləri (2017) tərəfindən bildirilmişdir. SPECT MPI, əvvəllər Djaileb və başqaları (2019) tərəfindən sənədləşdirildiyi kimi, Fabri xəstələrində adətən mikrovaskulyar xəstəlikdən qaynaqlanan hipoperfuziyanı da müəyyən edə bilər. SPECT/PET həmçinin FX-də proqnostik rol oynaya bilər. Simpatik hiperaktivasiya ürək inotropiyasını dəstəkləməyə kömək etdiyi üçün ürək çatışmazlığı olan xəstələrdə geniş yayılmışdır. Bu xroniki hiperaktivasiya hüceyrə apoptozuna və uzunmüddətli denervasiyaya səbəb olur. Norepinefrin analoqu olan 123I-MIBG-nin azalmış mənimsənilməsi ilə nümayiş etdirilə bilən ürək denervasiyası, müvafiq olaraq, daha pis proqnozla əlaqələndirilmişdir.
Kardiak MRT gec gadolinium kontrastlanmasıyla müəyyən edilən miokard fibrozunu aşkar edə bilər. Deva və digərləri tərəfindən aparılan tədqiqatda (2016), FX xəstələrinin 50%-də ürək MRT-də müəyyən edilə bilən bir skar var idi ki, bunların əksəriyyəti bazal -inferior lateral paylanmada idi. Buna baxmayaraq, müəlliflər xəstələrdə, o cümlədən ən çox nəzərə çarpan skarın bazal inferior lateral seqmentdə olduğu xəstələr də daxil olmaqla çapıq toxumasının çox geniş paylandığını qeyd etdilər.Differensiasiya olunmamış sol mədəcik hipertrofiyası olan xəstələrdə təbii T1 xəritələnməsi (yəni qadolinium inyeksiyasından əvvəl T1 dəyərləri) FX-yə xas olan T1 dəyərlərinin xarakterik paylanmasını göstərə bilər ki, bu da onu sol mədəcik hipertenziyası, amiloidoz və ya hipertrofik kardiyomiyopatiya daxil olmaqla LVH ilə əlaqəli digər kardiomiopatiyalardan , xüsusən də arakəsmədəki T1 dəyərlərində fərqləndirir. T1 dəyərləri adətən fibroz, amiloid tutulumu və ya ödemdə yüksək olur, aşağı dəyərlər isə ümumiyyətlə dəmir və lipid toplanmasında müşahidə olunur. Fabri xəstəliyi irəlilədikcə, T1 dəyərlərinin düşməsi gözlənilir ki, bu da Gb3-ün daha çox çökməsini əks etdirir. Buna görə də, T1 xəritələşdirilməsi xəstəliyin irəliləməsini izləmək üçün istifadə edilə bilər. Xəstəliyin şiddətinin göstəricisi olaraq, T1 ürək divarının qalınlığı ( r =−0.51; P = 0.0004) və erkən prehipertrofik mərhələlərdə sol mədəcik kütlə indeksləri ilə yaxşı korrelyasiya edir ( p < 0.05). Maraqlıdır ki, kişilərdə xəstəlik irəlilədikcə, T1 dəyərləri yenidən yüksəlir və bu da sol mədəcik kütləsinin artması ilə T1 dəyərlərinin U formalı irəliləməsinə səbəb olur. Bu tapıntı, çox güman ki, ya kardiomiosit hipertrofiyası və ya fibrozu ilə əlaqədardır. Ürək ödemini təmsil edən T2 yüksəlmələri də erkən pre-LVH ürək tutulmasını aşkar edə bilər. T2 yüksəlmələri əsasən gec qadoliniumun artdığı bölgələrdə, xroniki troponin yüksəlməsi ilə əlaqəli incə qlobal T2 yüksəlməsi ilə qeyd olunur. LVH-dən əvvəlki digər bir marker, Gb3 çöküntüsünün LA uyğunluğuna erkən təsirini əks etdirən Kardiak MRT-də LA ilətim gərginliyinin itirilməsidir.
Sol mədəciyin hipertrofiyası kardiomiositlərdə Gb3 çöküntüsünün təbii nəticəsidir və ardınca fibroz və iltihab yaranır. Wu və digərləri Fabri xəstəliyi olan 139 xəstəni müayinəyə cəlb etmiş, onların 41%-i EKQ, 84%-i isə exokardioqrafiya ilə sol mədəciyin hipertrofiyası meyarlarına cavab vermişdir. Qadın xəstələrdə hipertrofiyanın şiddəti alfa qalaktozidaza aktivliyinin loqaritması ilə tərs mütənasib idi. Klassik FX olan kişi xəstələrdə α-gal aktivliyi demək olar ki, eyni dərəcədə əhəmiyyətsiz idi və buna görə də klassik və ya gec başlayan fenotipli qadın xəstələrə nisbətən daha yüksək sol mədəciyin hipertrofiyası dərəcəsinə malik idilər. Linhart və digərləri yaş, qan təzyiqi və alfa qalaktozidaza aktivliyinin loqaritması kimi dəyərlərdən istifadə edərək sol mədəciyin hipertrofiyasını modelləşdirməyə çalışdılar. Bu modeldən istifadə edərək, yalnız yaş və ferment aktivliyi sol mədəciyin kütlə indeksi ilə əhəmiyyətli dərəcədə əlaqələndirilmişdir ( p <0.001), bu da sol mədəciyin hipertrofiyasının sadəcə hipertoniya və böyrək disfunksiyasının nəticəsi olmadığını, həm də ürəkdə Gb3 yığılması ilə birbaşa əlaqəli olduğunu göstərir. Linhart və digərləri həmçinin sol mədəciyin hipertrofiyası ilə kardiovaskulyar simptomlar arasındakı korelyasiyanı da incələdilər.Vazospastik vaskulyar simptomlar və proteinuriya ↗ilə sol ventrikul hipertrofiyası arasında anlamlı bir əlaqə tapılmışdır.Sol mədəcik kütlə indeksi yaşa görə qruplaşma olunsa belə daha yüksək xəstəlik şiddəti skoru ilə anlamlı dərəcədə əlaqəli idi(p< 0.05).
Parameshvara və digərləri (2016) Fabri xəstəliyi olan 39 xəstədə KMR-dən istifadə edərək sol mədəciyin morfologiyasını təhlil etdilər. Bu tədqiqat qrupunda xəstələrin 56%-də sol mədəciyin divar qalınlaşması inkişaf etmişdi: ya konsentrik əlamət (79%), ya da asimmetrik septal/apikal (21%). Sonuncu alt qrupda orta hesabla divar qalınlığı və sol mədəciyin kütlə indeksi əvvəlkindən daha yüksək idi. Tədqiqatın bu iki alt qrup arasında əhəmiyyətli klinik fərqləri aşkar etmək gücü olmasa da, müəlliflər sol mədəciyin kütləsi ilə ventrikulyar aritmiyalar arasında müsbət korrelyasiya (p = 0,02) tapmağa nail olublar. Bu patern sol mədəciyin artmış kütləsinin mənfi hadisələrlə əlaqəli olduğu hipertrofik kardiomiopatiyada da müşahidə olunur Bu, Fabri xəstəliyi olan xəstələr arasında mümkün bir klinik spektri vurğulayır; konsentirik hipertrofiyası olan xəstələrin asimmetrik mədəcik divarları olan xəstələrlə müqayisədə daha yaxşı klinik nəticələri ola bilər.
Graziani və digərləri (2017) Fabri xəstəliyi olan 45 xəstədə ətraflı exokardioqrafik müayinədən istifadə edərək sağ mədəciyin (RV) cəlb olunmasını qiymətləndirdilər. Onların nəticələri göstərdi ki, FX qrupunun 31%-də sağ mədəciyin hipertrofiyası (RVH) inkişaf edib və RVH sol mədəciyin hipertrofiyası (LVH) göstəriciləri ilə müsbət korrelyasiya göstərib. LV funksiyasının pozulmasına baxmayaraq, RV sistolik funksiyası qorunmuş qaldı. Kampann və həmmüəllifləri (2007) Fabri xəstəliyi olan 129 xəstənin 46-sında RVH inkişaf etdiyini, bu 46 xəstənin 13-də ağır RV sistolik disfunksiya əlamətləri, əlavə altı xəstədə isə diastolik disfunksiya aşkar etdiyini müəyyən etdilər.Palecek və həmmüəllifləri (2008) FX xəstələrinin tipik fenotipinin RVH və diastolik disfunksiya olduğunu, sistolik disfunksiya olmadığını qeyd etmişdirlər. Üç tədqiqat da RVH-nin LVH ilə əhəmiyyətli dərəcədə korrelyasiya etdiyini təsdiqləmişdir. Lakin sistolik disfunksiya ilə bağlı fikir ayrılığı mövcuddur ki, bu da Fabri xəstəliyində sağ mədəciyin iştirakını daha dərindən araşdırmağın zəruriliyini göstərir. Fabri xəstəliyində ürək toxumasında qlikosifinlipidlərin çökməsi, eləcə də yaranan iltihab və fibroz aritmiyanı təşviq edir. FX i sinus düyünü və AV düyünə təsir etdiyindən bradiaritmiyalar taxiaritmiyalardan daha çox rast gəlinir.Bradyaritmiyalar xəstələrin 2,5–11%-də daimi kardiostimulyator implantasiyasını quraşdırılmasını tələb edir. Atrial fibrilyasiya bu xəstələrdə ən çox rast gəlinən taxiaritmiyadır; məlumatlar 3–21% arasında dəyişir. Diastolik disfunksiyalı sol mədəciyin hipertrofiyası (LVH) , sol qulaqçığın gərginliyinin və remodelinqinin artması ilə Atrial fibrilyasiyanın bu populyasiyada yüksək tezliyini izah edir. Qlikosifinqolipidlərin qulaqcıqlara birbaşa çökməsi də atrial fibrilyasıyanın patogenezində rol oynaya bilər. AHA və ACC nin tövsiyələrində HKM-li xəstələrdə CHA2DS2-VASc skorundan asılı olmayaraq antikoaqulyasiya tövsiyə edilir. Fabri xəstəliyi və AF i olan xəstələrdə universal antikoaqulyasiyanı dəstəkləyən qaydalar səviyyəli sübut olmasa da, onların əsas protrombotik vəziyyəti nəzərə alınaraq aşağı CHA2DS2-VASc balı olan Fabri xəstələrində antikoaqulyasiya aparmaq məntiqlidir. Mədəcik taxikardiyası (VT) və mədəcik fibrilyasiyasının (VF) ümumilikdə 13–18% təşkil edir. FX-də qəfil ürək ölümü (QÜÖ) insidensiyası 0,5–3% arasında dəyişir ki, bu da HKMP-yə nisbətən FX-də QÜÖ-nin daha tez-tez baş verməsinə səbəb olur.VT və QÜÖ üçün proqnozlaşdırıcı amillərə yaşın artması, xəstəliyin daha şiddətli gedişi, fibrozun illik pisləşməsi, və EKG-də QRS kompleksinin uzanması aiddir. ICD implantasiyası hazırda VT/VF tutmasından sonra və ya davamlı VT səbəbindən sinkop və ya hipotenziv epizod keçirmiş Fabri xəstələrində, əgər onların proqnozlaşdırılan ömrü 1 ildən çoxdursa, tövsiyə olunur. ICD implantasiyası həmçinin görüntüləmə məlumatlarına əsasən yüksək riskli hesab olunan xəstələrdə, yəni ağır LVH və ya fibroz hallarında tövsiyə olunur. Ümumilikdə, FX-nin gedişində qapaq qüsurlarının (QQ) yükü nisbətən aşağıdır, əksər xəstələrdə yalnız yüngül dərəcəli xəstəlik müşahidə olunur. Lakin Yogasundaram və digərlərinin (2022) apardığı tədqiqatda FX-də orta və ağır dərəcəli qapaq xəstəliyinin yayılması ümumi əhali ilə müqayisədə demək olar ki, iki dəfə çox olmuşdur, müvafiq olaraq 10% və 5,2%–6%. Bu artmış yayılma çox güman ki, çoxfaktorlu xarakter daşıyır. Desnick və digərlərinin (1976) apardığı otopsiya tədqiqatlarında görüldüyü kimi, qapaq toxumalarında Gb3 çökməsi potensial mexanizmdir. Ağırlaşmış böyrək funksiyasının da qapaq qüsurlarının yükü baxımından statistik cəhətdən əhəmiyyətli rol oynadığı müəyyən edilmişdir. Digər fərziyyəvi mexanizmlərə papillyar əzələnin disfunksiyasına səbəb olan mikrovaskulyar çatışmazlıq və aort kökünün genişlənməsi, atrial/sol mədəciyin remodelləşməsi kimi morfoloji dəyişikliklər daxildir ki, bunlar ikincili çatışmazlığa gətirib çıxarır. Qapaq qüsurlarının pisləşməsi həmçinin irəli yaşla əlaqələndirilir. Qeyd etmək lazımdır ki, gənc qrupda QQ-nin yayılması xeyli aşağı olub, təxminən 2,7% təşkil edirdi.
FX arasında ağciyər hipertenziyasını araşdıran çox az tədqiqat var. Buna baxmayaraq, bir kiçik tədqiqat exokardioqrafiyada yüksəlmiş ağciyər arteriyasının sistolik təzyiqinin (SPAT) yüksək yayılmasını göstərib. Senechal və digərlərinin (2003) tədqiqatında Fabri xəstəliyi olan 20 hemizigot kişinin 45%-də SPAT 30 mmHg-dan yüksək idi ki, bu da ağciyər hipertenziyasına işarə edir. Fabri xəstəliyində ağciyər hipertenziyasının inkişafına kiçik hava yolu xəstəliyi, trombofiliya və sol mədəciyin diastolik disfunksiyası daxil olmaqla bir neçə mexanizm təsir edir. Rob və digərlərinin (2022) tədqiqatında Fabri xəstəliyi olan 116 xəstənin 41%-də qeydiyyat zamanı simptomatik ürək çatışmazlığı aşkar edilib, exokardioqrafiyada sol tərəf dolma təzyiqlərinin yüksəldiyi sübut edilib. Fabri xəstəliyi həmçinin bronxial və endotelial hüceyrələrdə qlikosfingolipidlərin çökməsi yolu ilə ağciyər parenximasını və damarlarını da təsir edir. Fabri xəstələrində obstruktiv tənəffüs yolu xəstəliyinin yayılması sağlam nəzarət qrupu ilə müqayisədə ən azı on dəfə çoxdur( 32%-ə qarşı 0,9–3,4%). Yuxu zamanı tənəffüs pozğunluqları da Fabri xəstəliyi ilə əlaqələndirilib, Cheyne–Stokes tənəffüsü və miyositlərdə qlikosfingolipid yığılması aşkar edilib ki, bu da obstruktiv yuxu apnesinə səbəb ola bilər. Tromboembolik hadisələr Fabri xəstələri arasında da çox rast gəlinir. Lenters və digərlərinin (2015) tədqiqatında nisbətən gənc tədqiqat qrupunun (orta yaş 41) 17%-i ömürləri boyunca ən azı bir tromboembolik hadisə (insult, TİA, dərin ven trombozu və ya ağciyər emboliyası) yaşamışdır. Onların məlumatları həmçinin ferment əvəzləmə terapiyasının başlanmasının bu damar hadisələrinin qarşısını almağa kömək edə biləcəyini göstərir.Fabri xəstəliyi olan xəstələr arasında ağciyər hipertenziyasının hər bir qrupunun yayılması barədə tədqiqatların azlığına baxmayaraq, yuxarıdakı nəşrlərdən belə nəticə çıxarmaq olar ki, Fabri xəstələri 2-, 3- və ya 4-cü qrup ağciyər hipertenziyasına meylli edən risk faktorlarına malikdirlər ki, bu da morbiditenin və mortalitenin artmasına, eləcə də sağ ürək disfunksiyasına səbəb olur. Koronar mikrovaskulyar disfunksiya (KMD) Fabri xəstəliyinin təbii gedişində erkən inkişaf mərhələsi kimi görünür. PET görüntüləmədən istifadə edərək Tomberli və digərləri (2014) Fabri xəstələrində perfuziyanın pozulduğunu, xüsusilə ürəyin zirvəsində daha bariz şəkildə aşkar etdilər. KMD Fabri xəstəliyi olan qadınlarda da müşahidə olunub. LVH olmadan KMD olan xəstələrin gənc yaşda olmağı göstərir ki, KMD LVH-dən əvvəl inkişaf edə və ürək tutulumunu erkən göstəricisi kimi istifadə oluna bilər. Stress miokard qan axını da MRT ilə qiymətləndirilib və LVH olan və olmayan Fabri xəstələrində nəzarət qrupu ilə müqayisədə aşağı olduğu müəyyən edilib. Qan axını subendokardda ən aşağı səviyyədə idi, ehtimal ki, subendokardial fibroz səbəbindən. ANOCA da Fabri xəstələrində geniş yayılmış kimi görünür, Kitani və digərlərinin apardığı tədqiqatda olduğu kimi, 9 xəstənin 8-də intrakoronar asetilxolin tətbiqindən sonra koronar vazospazm inkişaf edib. Chimenti və digərləri də FD və anginadan əziyyət çəkən 13 xəstədə ANOCA-nı araşdıraraq bütün xəstələrdə perfuziyanın pozulduğunu və stress testlərinin müsbət nəticə verdiyini müəyyən edib, lakin epikardial damarlarda axının ləng olmasına baxmayaraq LHC-də stenoz aşkarlanmayıb. Chimenti və digərləri toxuma nümunələri əldə etməyi bacarıblar və anginaya malik FD xəstələrində anginası olmayan FX nəzarət qrupu ilə müqayisədə intramural koronar arteriyaların əhəmiyyətli dərəcədə daraldığını aşkar ediblər; xarici diametrin daxili diametrə nisbəti müvafiq olaraq 3,5 və 1,2 olub (p < 0,001). Bu daralma qlikosfingolipid yığılması nəticəsində hamar əzələ və endoteliya hüceyrələrinin hipertrofiyası və proliferasiyası ilə əlaqələndirilib. Koronar vazospazmlar Fabri xəstələrini sol mədəciyin funksional pozğunluğuna, həyati təhlükə yaradan aritmiyalara və infarkt riskinə məruz qoyur; bunu Graziani və əməkdaşları sübut ediblər, Fabri xəstəliyi olanların yüksək faizində MINOCA inkişaf etdiyini aşkar ediblər. FD xəstələrində MINOCA tezliyi HKMP xəstələrinə nisbətən daha yüksək idi, xüsusilə LVH olan Fabri xəstələrində. ANOCA xəstələri arasında Fabry xəstəliyinin yayılması cəmi 0,15% (1/663) təşkil edir.Buna görə də ANOCA xəstələrində FX skrininqi yalnız digər FD əlamətləri və ya simptomları olduqda aparılmalıdır. Digər tərəfdən, xroniki troponin yüksəlməsi ilə təqdimat verən Fabri xəstələrində koronar anjiqorafiya apararkən ehtiyatlı olmaq lazımdır, çünki troponinemiya çox vaxt davam edən infiltrativ prosesi əks etdirir və dinamik troponin dəyişiklikləri olmadıqda mütləq iskemik zədələnməni göstərmir.
Fabri xəstəliyinin müalicəsi xəstəliyə spesifik və əlavə terapiyalardan ibarətdir. Klassik Fabri xəstəliyinə tutulmuş bütün kişilər ferment əvəzləmə terapiyası (ERT) və ya şaperon terapiyası (Migalastat) kimi xəstəliyə spesifik müalicələrə uyğun gəlirlər. Əsas orqanların (sinir sistemi, ürək, böyrək, həzm sistemi) tutulması əlamətləri olan digər bütün xəstələr də uyğun sayılır. ERT hazırda alfa-qalaktosidaza A-nın üç forması şəklində mövcuddur: ağalsidaz alfa (Replagal), ağalsidaz beta (Fabrazyme) və pegunigalsidaz alfa (Elfabrio). Replagal ABŞ-da təsdiqlənməyib, lakin digər ölkələrdə istifadə oluna bilər. Xəstələrə ortaq qərar qəbul etmə əsasında ERT və ya şaperon terapiyası təyin oluna bilər. Migalastat ağız yolu ilə qəbul edilən dərman, ERT isə həftədə iki dəfə infuziya şəklindədir. Lakin Migalastat daha yeni dərmandır və ferment əvəzləmə terapiyası ilə bağlı daha çox məlumat və klinik təcrübə mövcuddur. Həmçinin qeyd etmək lazımdır ki, bütün xəstələr şaperon terapiyasına uyğun gəlmirlər. Migalastat (Galafold) yalnız uyğun genetik variantı olan, eGFR>30 mL/dəq/1,73 m2 göstəricisinə malik və yaşı 18-dən yuxarı olan xəstələrə təyin oluna bilər. Köməkçi terapiyalara proteinuriya və ya hipertoniya olan xəstələr üçün təyin olunan ACE inhibitorları/ARB-lər, XBX/proteinuriya olan xəstələr üçün SGLT2 inhibitorları, ürək çatışmazlığı üçün protokol yönümlü tibbi müalicə, eləcə də birincil və ya ikincil profilaktika üçün implantasiya edilə bilən kardioversiya-defibrilyatorlar daxildir. Karbamazepin və gabapentin neyropatik ağrı üçün seçimlərdir. Son mərhələ orqan çatışmazlığı hallarında böyrək və ya ürək transplantasiyası nəzərdən keçirilə bilər, böyrək transplantasiyasının nəticələri digər xəstəlik hallarında müşahidə olunanlarla müqayisə edilə bilər.
Yeni terapiyalar substrat-azaldıcı terapiyalar və gen terapiyasını əhatə edir. Substrat-azaldıcı terapiyalar (Venglustat və Lucerastat) ağız yolu ilə qəbul edilən dərmanlardır və glikosilseramid sintazını inhibə edərək qlikosifingolipidlərin, o cümlədən globotriaosilseramid (Gb3) istehsalını azaldır. Lucerastat hazırda Fabri xəstəliyi olan və neyropatik ağrı çəkən xəstələrdə III fazada sınaqdan keçirilir.Beş xəstə lentivirus vektorundan istifadə etməklə alfa-qalaktosidaza A ifadə etməsi üçün modifikasiya olunmuş autoloji hematopoetik kök/progenitor hüceyrə infuziyaları ilə gen terapiyası alıb. Bütün xəstələr bir həftə ərzində alfa-qalaktosidaza A-nın səviyyəsini demək olar ki, normala çatdırdılar, 3 xəstə ferment əvəzləmə terapiyasını dayandırmağı seçdi.
Fabri xəstəliyinin klassik variantı nonsens və genetik kod sürüşməsi mutasiyaları ilə əlaqədardır, nəticədə alfa-qalaktosidaz fəaliyyəti demək olar ki, yox olur. Klassik Fabri uşaqlığın erkən dövrlərində akromegaliya, korneanın zədələnməsi və ürək-damar və serebrovaskulyar xəstəliklərlə yanaşı, əhəmiyyətli böyrək xəstəlikləri ilə özünü göstərir.Gec başlanğıclı variantı olan xəstələrdə p.N215S , p.F113L və IVS4+919G>A kimi bir neçə mutasiyadan biri aşkar edilir ki, bunlar qalıq alfa-qalaktosidaza A fəaliyyəti təmin edir (adətən normanın <30%-i). Gec variant adətən dördüncü onillikdən sonra özünü göstərir, tək bir orqanı, adətən ürəyi əhatə edir, patognomonik akroparesteziya və korneal vertisillata olmadan.
Fabri xəstəliyi heterozigot qadınlarda və kişilərdə gec başlanğıclı olduqda xəstəlik gizli gedə bilər və diaqnozu çətinləşdirə bilər. Fabri xəstəliyi üçün xəstələrin skrininqində süni intellektin imkanlarını qiymətləndirən tədqiqatlar ümidverici olub. Ümumilikdə, süni intellekt Fabri xəstəliyi kimi nadir xəstəliklərin diaqnostikasını yaxşılaşdıra biləcək güclü tanıma imkanları təklif edir, bu da elektron tibbi qeydlərin və görüntülərin təhlilində tətbiq oluna bilər.
Tərcümə etdi: Maya Rzayeva
